国家医保局刊文：研究显示集采仿制药替代原研药，患者健康获益无差异

　　自2018年首批药品集中带量采购（以下简称“集采”）在11个试点城市实施以来，集采已在我国全国范围内开展了九个批次，共涉及374个药品品种，在引导药品价格回归合理水平、减轻群众用药负担、净化药品流通环境等方面发挥了积极作用。

　　在集采中选药品中，同通用名仿制药占绝大比例。前九批集采国产仿制药中选1583个，进口原研药中选70个，仿制药占比95%以上。“仿制药一致性评价”是集采药品的质量入围门槛，这也是国家权威部门通过大量的数据和实验来核准认定仿制药质量的标准，故中选仿制药均与原研药具有药学和生物等效性。然而，社会上对于中选仿制药疗效和安全性的疑虑仍存在。因此，在真实世界临床实践中，使用中选仿制药替代原研药是否会影响患者的健康？集采药品是否真的“质优价宜”？这是集采背景下社会各界关心的问题，也是衡量人民获得感的关键。

　　为了回答上述问题，笔者基于2018-2020年天津市真实世界医疗大数据，针对第一批集采降压药氨氯地平（该批次集采中约定采购量最大的品种，也是最常用的钙通道阻滞剂类降压药），对比了集采后由原研换用中选仿制药的患者与继续使用原研药的患者的健康情况。

　　笔者首先识别了在集采落地（2019年4月1日）之前使用原研氨氯地平的患者，并根据他们在集采后是否换用中选仿制氨氯地平，将其划分为未换药组（原研药组，5943人）和换药组（仿制药组，2949人）（图1）。原研组指患者集采前使用原研药品，集采后继续使用原研药品的患者群；中选仿制组指患者集采前使用原研药品，集采后换用中选仿制药的患者群。本研究删除了集采后混用原研和中选仿制药的患者。

图1. 研究样本纳入示意图

　　笔者提取了两组患者在集采后的所有就医记录，基于此随访纳入的患者。患者平均随访时间11个月，最长随访时间21个月。为了获得高质量的真实世界研究结果，即更好地控制两组患者的基线差异，本研究使用了倾向评分匹配方法平衡了两组患者在性别、年龄、合并症情况、联合用药情况、既往医疗资源使用和费用情况多方面的差异，最终保留原研药组患者4360人，仿制药组患者2180人。然后对随访期内原研药组患者和仿制药组患者的健康获益进行对比，并结合他们用药模式的变化进行健康收益差异的深入分析，进而严谨地回答集采中选仿制药替代原研药是否会影响患者的健康的问题。

　　仿制药组与原研药组患者的健康获益无差异

　　根据《中国高血压防治指南》中提到的高血压患者降压治疗的主要目的，本研究以心血管事件和全因死亡来衡量氨氯地平患者的健康获益，心血管事件具体包括心肌梗塞、卒中、房颤和心衰，其中，心肌梗塞、卒中和死亡又被合称为主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACEs）。

　　研究结果显示，相比于原研药组患者，仿制药组患者的心血管事件和全因死亡累积发生率随时间的变化情况相似（图2）。具体来说，仿制药组患者（橙色）与原研药组患者（深蓝色）的曲线紧密重叠，且无统计学显著差异（Log-rank检验：p>0.05），说明两组患者的心血管事件发生率和死亡发生率无差异。

图2. 原研与仿制药组患者的心血管事件和死亡的发生率曲线

　　本研究在进一步控制患者基线特征（可能的偏倚因素）的基础上，利用Cox比例风险模型，对比了两组患者发生心血管事件和死亡的风险，也得出了一致的结论（图3）。相比于原研药组，仿制药组患者发生各心血管事件或死亡的风险比（Hazard Ratios, HRs）都接近1且95%置信区间内包含1，说明两组患者发生各心血管事件或死亡的风险相当，且无统计学差异。

图3. 原研与仿制药组患者的心血管事件和死亡的发生风险比

　　仿制药组患者药依从性优于原研药组患者

　　本研究从处方特征、用药依从性和用药持续性三个维度探究两组患者在集采后用药情况的差异。处方特征包括氨氯地平的日均剂量和次均处方天数；用药依从性以药物覆盖率（Proportion of Days Covered，PDC）来衡量，指在研究时间段内被氨氯地平处方覆盖的天数的占比；用药持续性以断药人数和断药前的持续用药天数来衡量，断药指两相邻处方间的间隔超过60天。

　　研究结果显示，相比于原研药组患者，仿制药组患者的氨氯地平日均剂量、次均处方天数和用药依从性都显著更高（表1）。同时，以PDC>0.8作为患者依从用药的标准，仿制药组患者依从性用药的概率也比原研组显著更高（Odds ratio, OR>1）。因此，笔者认为，仿制药组患者比原研药组患者用药“用得更好”。

表1. 原研与仿制药组患者用药情况的差异

　　换用集采中选仿制药不影响患者健康

　　既往研究表明，慢性病患者的健康获益通常与用药依从性或持续性呈正相关关系，也就是说，患者用药用得越好，健康获益越佳。因此，为了控制仿制药组患者“用药用得更好”的特性，更为准确地回答仿制药组患者的健康获益与原研组患者相同是否真的因为集采药品“质优价宜”？笔者进一步根据患者用药依从性水平高低或持续用药天数长短拆分亚组，以此减少各亚组内两组患者用药的差异。

　　研究结果显示，可以发现在各亚组内，相比于原研药组患者，仿制药组患者发生各类心血管事件和死亡的风险与前述一致，均无统计学差异（图4）。至此，笔者认为，对于集采前使用原研氨氯地平的患者，换用集采中选仿制氨氯地平不会影响患者健康。

　　同时考虑到换用集采中选仿制药提升了用药依从性，笔者推测，若仿制药组患者持续保持较高的用药依从性，在更长的研究时间内，换用集采中选仿制药品或许会给患者带来额外的健康获益。

　　图4. 亚组分析：原研与仿制药组患者的心血管事件和死亡的发生风险比

　　在集采常态化制度化推进的过程中，加强药品质量保障，为人民群众提供“质优价宜”的药品，是集采一以贯之的政策要求。无论是以一致性评价作为质量入围门槛，还是持续开展中选药品质量监管，都体现出国家对中选药品质量的重视。集采中选国产仿制药是与原研药药学等效和生物等效的好药，且越来越多的真实世界证据表明它们在临床实践中与原研药品具有治疗等效性，笔者团队的研究为此提供了新的证据。集采通过以量换价、净化流通环境、促进公平竞争等综合性手段引导药品价格回归合理水平，“价廉”可以与“物美”并存。

　　作者 | 吴晶（天津大学）、赵博雅（天津大学）、韩丽娜（天津市医疗保障局）

　　来源 | 中国医疗保险