1克“脑相机”，拍下大脑里的“社会”

　　中青报·中青网记者 杨洁

　　一根透明细管里，两只小鼠狭路相逢。头对头，前爪抵住管壁，胡须急促扫动。推挤、僵持，直到一方撑不住，掉头从管口退出去，胜负在这一刻定下。这是神经科学里测定社会等级的经典实验——“钻管测试”。

　　过去的研究已发现，前额叶等脑区的活动与胜负密切相关，但受限于观测设备，难以在两只动物自由对抗时，同时看清大范围皮层神经活动的全貌。

　　这一次，对峙双方的头顶上各戴着一台仅重1克的显微镜。与推挤、对抗、后退等行为相关的数千个皮层神经元，其每一次活动都被连续记录下来。优势与从属个体的神经活动，在二者接触之前就能被区分；仅凭这些大脑信号，研究人员就能提前预测比赛的输赢。

　　它叫Airscope，是首个突破百万像素的无线介观显微镜，由中国工程院院士、清华大学自动化系教授戴琼海团队与解放军总医院戴朴团队合作研发。相关成果10月19日刊发于国际学术期刊《自然》（Nature）。

　　“无线介观显微镜所提供的自由度，可帮助科学家开拓视野，未来有助于开展更多突破性研究。”论文共同通讯作者、清华大学自动化系副教授吴嘉敏说。

　　Airscope支持自然化栖息地中的行为与神经活动同步记录。清华大学供图

　　迄今最轻的无线介观显微镜

　　大脑如何在复杂自然环境中调控行为，是神经科学最基本的问题之一。但能在大范围内分辨单个神经元的显微镜，往往需要固定动物头部，或者用线缆将其拴在仪器上，动物行为也就谈不上自然。

　　论文共同第一作者、清华大学生命学院助理教授张元龙解释，难点在于一旦动物被限制活动的时间过长，就可能会出现严重的应激反应，实验无法推进。

　　另一条路，是用头戴式微型显微镜观测小鼠的神经活动。此类设备尽管已发展十几年，但视场通常不足1毫米，同时记录的细胞数量也远少于台式系统；若想要更广的视野，就必须戴上更重的设备、拖着线缆。

　　“我们想造一台足够轻、足够小的显微镜，让动物在自由活动、互相社交的自然状态下，也能连续记录大脑和体内组织的动态变化。”吴嘉敏说，一旦实现了对小鼠神经活动的长时间监测，就能更清晰地记录肿瘤等一系列生理反应的连续发生过程，推动科研突破。

　　自2013年启动介观成像方向研究以来，团队先后研制了RUSH、RUSH3D等台式系统；此次通过联合攻关，研发出首个突破百万像素的无线介观显微镜Airscope，与台式系统形成互补。该设备仅重1克，比最新的头戴式介观显微镜轻30%以上，能在6毫米视场内以单细胞分辨率记录小鼠大脑皮层的神经活动；单只小鼠可同时记录8500多个神经元，是现有无线头戴式显微镜的25倍。

　　戴上这1克“脑相机”之后，小鼠大脑的活动信号变得清晰起来。“动物有没有自己的语言，有没有社会层级，形成复杂社会的过程中大脑里发生了什么？两只动物交流的时候，大脑会不会产生协同效应？这一系列问题或许都能找到答案。”吴嘉敏说。

　　进入小鼠的“楚门的世界”

　　清华大学的一间实验室里，搭着一块2.3米见方的自然化栖息地。20多厘米厚的垫料上，藏着隐蔽所、坡道、树洞和木屋。小鼠戴着Airscope，钻洞、爬坡、结伴同行、一同躲进隐蔽所，皮层神经活动被设备实时记录。

　　在这片“楚门的世界”里，研究者发现，皮层活动会随小鼠所处的地形区域发生系统性变化。仅凭神经活动，深度学习模型就能判断它身处哪个区域，准确度远高于随机水平；即便去掉视觉皮层神经元，解码性能也没有下降。这提示，大脑对“位置”的感知并非只来自眼睛。

　　更多有意思的发现正在逐步显现。在32个末端的大型二叉树迷宫里，小鼠要连续做出5次正确转弯才能找到水奖励。无线设计避免了线缆在反复转弯中缠绕、扭转，小鼠可以长时间自主探索。研究者发现，皮层群体活动中有一种潜在状态与获得奖励的时刻对齐；奖励位置改变后，这种对应关系随之减弱。

　　由于体积小、重量轻，1克“脑相机”还可以装在身体的其他部位：戴在头上，记录的是大脑皮层信号；戴在背上，记录的是脊髓信号。“这两部分信号如何耦联？当外部有电刺激、热刺激时，全身的中枢神经系统怎样调度？这些变化我们都能看到。”张元龙说。

　　“脑相机”还兼具防水功能，即便小鼠游泳时也能记录大脑活动。在记录大脑的同时拍摄面部，还可捕捉瞳孔变化、眨眼等细微动作；若再配一台头戴的“第一视角”相机，小鼠看到的画面、表情变化、神经信号变化，都能一目了然。

　　“摆脱了线缆束缚，Airscope有望完整记录动物社会等级建立全程的神经变化，同一位置的长期记录时间跨度可超过200天。”张元龙说。

　　从肿瘤追踪到脑机接口

　　看清神经元如何在自然行为中协同工作，是人类长久以来的好奇心所在。团队所从事的介观生物学研究，把每个细胞当作独立个体，研究细胞与细胞之间的交互，有点像一门“细胞的社会学”。吴嘉敏说，借助显微镜，可以进一步研究心脏的跳动、大脑的意识是如何通过大量细胞的组合与交互实现的。

　　可预见的应用方向是，以往开展肿瘤研究大多依赖动物切片观察，未来借助Airscope，有望在同一只小鼠身上反复成像，纵向追踪长达数月的疾病进程，既节约实验成本，也减少动物个体差异带来的干扰，研究者得以看清疾病演变的条件，有助于探索抑制肿瘤转移的方法。

　　不仅如此，这台1克重的无线介观显微镜还能帮助研究者理解神经编解码机制，从而训练更精准的解码模型。这有望给脑机接口研发带来新突破。吴嘉敏解释，从前脑机接口植入之后，往往需要患者配合进行较长时间的训练；若弄清了神经编码的机制，就有望缩短这一过程。

　　除了临床领域，它在药物开发和验证上也有广阔的应用前景。当前，AI已经能批量设计药物，但设计出来的药是否有效，还需要大量实验验证。吴嘉敏做了一个对比估算：Airscope一次成像相当于原来100台显微镜并行，将大幅提高数据量，相应地减少实验动物数量、压缩实验时间，有望加快AI设计药物的验证。

　　“Airscope为介观生物学研究又提供了重要工具，与团队前期研制的介观活体三维显微仪器RUSH3D形成互补，将推动光学脑机接口向更精准的神经探测发展，并广泛应用于免疫、肿瘤等领域。”戴琼海表示，目前团队正在推动相关技术走向产业化，支撑我国科学家使用自主科学仪器，作出原创性突破。