传染病中的“小强”

　　3月24日，北京胸科医院举办的世界防治结核病日新闻发布会现场，摆放着3种治疗结核病的药瓶。最左边的贝达喹啉是1963年以来全球市场上批准的唯一一个抗结核药物。2020年，在北京胸科医院助推下，我国引入贝达喹啉，并于当年上市。位于中间的是链霉素药瓶，这瓶药生产于1949年，可能是世界上最早的链霉素制剂之一。最右边的是异烟肼药瓶，这瓶药生产于1951年，属于临床实验用药，异烟肼成品药于1952上市。异烟肼是迄今为止最有效的抗结核药物之一。

　　1882年3月24日，德国科学家罗伯特·科赫在一个学术会议上宣读了他的科研成果，发现了结核病的病原菌为结核分枝杆菌。后来，科赫也因此获得了诺贝尔奖。1995年，世界范围内的结核病形势变得更加严峻。这一年，世界卫生组织宣布将每年3月24日作为世界防治结核病日（World Tuberculosis Day），以此提醒公众加深对结核病的认识。中青报·中青网记者 刘昶荣/摄

　　结核病发病缓慢，无声无息，像化学毒气一样渗入千家万户。并且一旦进入，不再离开。年复一年, 若干世纪以来，结核分枝杆菌的存在就像绷紧的弓弦，一旦战争和饥荒使人们机体的抵抗力下降，结核病疫情就会恶化。

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　　“结核病是一种古老的传染病，自有人类就有结核病。”这是中国疾控中心官方网站对结核病的描述。人类起源于数百万年前，这意味着结核病也存在了数百万年。

　　数百年万年后的今天，结核病依然活跃。根据世界卫生组织估算，2021年，全球新诊断的结核病患者有1060万，这1060万中的78万名患者在我国。我国的结核病负担排名全球第三。

　　结核病俗称“肺痨”，和新冠病毒、疟疾等急性传染病相比，结核病这个慢性传染病似乎温吞得多，但是对人类的伤害却不容小觑。据世界卫生组织估算，仅2021年，全球就有160万人死于结核病，是仅次于新冠病毒的第二大致死性传染病。

　　面对这个隐匿的“杀手”，人类在持续斗争。诺贝尔生理或医学奖自1901年开设以来，攻克结核病的相关成果两次单独获奖。这两次诺贝尔奖分别颁给了结核病病原菌的发现者和首个特效药链霉素的发现者。

　　1943年，链霉素被成功分离出来。近一个世纪后，链霉素依然是治疗结核病的首选药物之一。除了链霉素，目前治疗结核病的主流药物几乎都研发于近40年前。这么多年来，治疗结核病的新药研发进展缓慢，这也导致了耐药菌株的流行。

　　世界卫生组织于1993年宣布全球进入结核病紧急状态，直至今日也未取消。当时，结核病疫情在世界范围内变严重，一是因为耐药菌株，二是艾滋病毒的出现和流行导致了非洲等国家结核病的暴发流行。艾滋病病毒破坏了人体的细胞免疫功能，使人体失去了对抗结核病的防御功能。

　　记者采访的多位结核病方面专家均表示，面对结核病，目前人类整体还是被动的。

　　结核分枝杆菌有一层天然的盔甲

　　结核分枝杆菌是结核病的病原菌，防控结核病所面临的几乎所有困难都可以从这个大约只有千分之一毫米的细菌说起。

　　结核分枝杆菌的形状像一根木棍，略微弯曲。整个细菌，去除水分以后重量的60%是细胞壁上的脂质。大量的脂质使得结核分枝杆菌的细胞壁厚度相当于其他细菌的2～3倍。首都医科大学附属北京胸科医院细菌免疫室负责人逄宇说，这层很厚实的脂质也成了结核分枝杆菌的天然盔甲。在盔甲的保护下，外面的东西很难进入细菌内部，比如能够杀灭细菌的青霉素等抗生素。

　　结核病温吞的习性也很大程度上源自这层厚实的脂质。因为脂质的质地比其他传统结构更加密实，所以细菌在繁殖的过程中，重新长出这层脂质也很慢。因此，结核分枝杆菌大约4-6周才可以繁殖新的一代，是普通细菌繁殖时长的420倍。

　　目前，我国主流采用的结核病确诊手段是通过培养出新一代结核杆菌来实现。因此，从采样到确诊一个人感染了该细菌需要4-6周的时间，这也增加了感染者传播这个疾病的风险。

　　结核病通过呼吸道传播。逄宇表示，相对于消化道传播、血液传播的传染病，呼吸道传播的疾病最难防控。保守估计，全球有1/3的人口（约20亿）感染了结核分枝杆菌。然而只有约5%-10%的感染者会发展成结核病患者。

　　结核分枝杆菌可以在人体里潜伏数十年。正如《被遗忘的瘟疫：抗结核病战役的成败》所写，这个细菌如紧绷的弦，一旦人体的免疫力下降，就会侵犯人体，使潜伏感染者变成结核病患者。

　　结核分枝杆菌与免疫细胞之战

　　由于脂质的保护，结核分枝杆菌的环境适应能力很强，黏附在尘埃上8-10天仍可保持传染性，在干燥痰内可存活6个月-8个月。

　　当一个人把带有结核分枝杆菌的尘埃吸入体内后，病菌会被肺部免疫细胞识别并将其“吞掉”。逄宇解释说，普通细菌被“吞掉”后会很快被杀死，但是结核分枝杆菌很难被杀死。没被杀死的结核分枝杆菌会在免疫细胞里进入休眠的状态，保持着很低的代谢水平。此时，如果人的身体健康，免疫水平高，可以压制住它。

　　人体的免疫细胞有很多种，面对难搞的结核分枝杆菌，除了“吞掉”细菌的免疫细胞外，还会有其他免疫细胞过来支援，将病菌层层包裹住，形成一个比针尖还要小的肉芽肿。

　　当人的健康水平下降，免疫细胞的抑制能力变弱，结核分枝杆菌便会苏醒，进行大量的自我繁殖。一场病菌与免疫细胞的战斗便开始了。变强大的结核分枝杆菌会把肉芽肿中的免疫细胞杀死。与此同时，免疫细胞还可能进入免疫过度的状态，从而导致免疫细胞的自相残杀。当然，在这个过程中，也会有部分结核分枝杆菌被杀死。

　　被杀死的免疫细胞和病菌会变成液体。肺部有这些液体后，会刺激人体咳嗽将其排出体外，即排痰。随着液体不断排出，肺部便会形成空洞。

　　此外，在与人类长期共存过程中，结核分枝杆菌还进化出了更厉害的本领——在活跃期分泌某种蛋白对免疫细胞进行修饰，使免疫细胞无法识别自己遇到了结核分枝杆菌，人体的免疫应答也无法被激活。

　　当这个狡猾的病菌进入人体后，人们应该如何及时识别？根据上述描述，如果一个人咳嗽、咳痰的时间超过两周还未减轻，并伴有低热，就应该去医院检查一下，是否患有结核病。中国的潜伏性结核感染者约有3.5亿，所以一个人患有结核病的概率并不是特别低。

　　杀死最后1%的结核分枝杆菌需要持续服药半年

　　当人体无法靠自身克制住结核分枝杆菌时，便可以邀请外援来帮忙。异烟肼、链霉素、利福平等一线药物会首先被用来治疗结核病。这些药物有的可以阻碍结核分枝杆菌摄入营养、减少代谢，进而将其杀死。药物可以在很短时间把绝大部分的结核分枝杆菌杀死，这时人体不会再有咳嗽、咳痰、低热等症状。有不少结核病患者会在这个时候擅自停药。

　　然而殊不知，这时体内还会有约1%的结核分枝杆菌进入休眠状态，躲过药物第一波猎杀。这些病菌像是躲入暗处的敌人，先骗过了患者使其以为结核病已经治愈而擅自停药，然后以最低的消耗维持着生命，伺机出动。

　　进入休眠状态的结核分枝杆菌仍需要摄入少量的营养，以维持低水平的代谢。如果再坚持规范服药半年左右，将病菌摄入少量营养的能力也扼杀，便可以让其彻底没有死灰复燃的机会。

　　如果没有把这1%的结核分枝杆菌杀死，会面临更大的风险——产生耐药结核菌株。其中，治疗耐多药菌株的疗程可能长达两年，治疗耐药结核菌株的费用可能多达十几万元。而在我国，治疗非耐药结核病的药物是免费的。

　　耐药菌株是如何出现的？逄宇用蟑螂“小强”做了个比喻。他说，生物界的繁殖可以简单分为两种，一种是像蟑螂一样，动则繁殖几万只，这种繁殖方式不在乎存活率，只要能有几百只活的就行了；另外一种是像人类一样，一次一般只生一胎，采用的是优生优育的原则。

　　结核分枝杆菌的繁殖就像蟑螂一样，可以很快地繁殖出很多，但每个细菌又有一些细微的不同，比如细胞壁的厚度，有的会稍微薄一些，有的会稍微厚一些。面对药物的“猎杀”，这些细胞壁厚一点的病菌可能更有存活优势，因为厚的细胞壁生长得更慢，摄入的药物也会更少。这个有存活优势的病菌就会成为种子选手，繁殖出更接近耐药菌株的病菌。

　　另外，当繁殖量足够庞大时，也更容易出现基因突变。基因突变的病菌也可以成为耐药菌株。

　　逄宇表示，结核分枝杆菌发展出耐药菌株的历程其实也是结核分枝杆菌本身进化的历程。在与人类上百万年的“磨合”过程中，结核分枝杆菌自我筛选出了一套更适于自身存活的机制。

　　对成人基本没有保护力的卡介苗

　　在人类与传染病漫长的斗争史中，疫苗是最有效的武器之一。防结核病的疫苗是卡介苗。在我国，婴儿出生后打的第一针疫苗就是卡介苗，要求尽量在婴儿出生24小时内注射完。

　　卡介苗是一种无致病力的活菌苗。1902年，两位科学家从牛结核菌毒株开始培养，历经十多年培养至231代。后来，经过接种各种动物的实验，最终证明培养至231代的菌苗能够产生对结核感染的免疫效果。也就是说，目前用的卡介苗菌苗研发于100多年前。这么多年来，结核病的疫苗还未取得突破性进展。

　　事实证明，卡介苗对于儿童具有明显的保护效果。但是随着儿童不断成长，卡介苗的保护作用在逐渐衰减。对于成人，卡介苗基本没有保护效果。

　　逄宇表示，在结核病的研究领域，从事卡介苗研究的人很少，因为这个疫苗的免疫应答过程非常复杂，目前对卡介苗原理的研究文章，基本停留于现场的描述，“好多深层次东西，大家都不知道。这就像是盲人摸象，每个人看到的只是基于他所在角度的一小点，并没有真正地综合起来。”逄宇说。

　　逄宇表示，绝大部分成功的疫苗都是针对病毒的疫苗。从分子结构角度来说，病毒一般只由几十个基因构成，而细菌则比病毒大得多，往往由上千个基因构成，构成的基因越多，意味着变量越多，研究起来也越困难。

　　除了菌体本身的复杂性以外，因为结核病是个传染性疾病，所以又会“劝退”一些研究人员。逄宇说，从事这方面的工作，多少需要点情怀。

　　做结核病研究这么多年，逄宇有时候也会感慨研究中面临的困难怎么这么多，“不过也正是因为困难，所以值得去研究”。

　　中青报·中青网记者 刘昶荣 来源：中国青年报