三代人攻坚近40年 侦破幽门螺杆菌致癌谜案

　　体检查出幽门螺杆菌的人都会紧张地问：听说感染这种细菌会导致胃癌？为了回答好这个复杂的问题，北京大学肿瘤医院的科学家们已经追寻了近40年。

　　幽门螺杆菌是一种螺旋状的细菌，它既存在于冰封数千年的木乃伊胃中，也存在于当前全球约50%的人的胃里。世界卫生组织-国际癌症研究机构（IARC）早在1994年就将幽门螺杆菌定为一类致癌因子，但科学界三十几年来一直在孜孜以求探究幽门螺杆菌与胃癌的关系，事实上，到现在科学家还没有把两者关系的机制彻底弄清。

　　然而，科学家们已经用流行病学研究层层揭秘：幽门螺杆菌感染是发生胃癌的关键危险因素，根除幽门螺杆菌可以预防胃癌，也可以显著降低胃癌死亡率。不过这些结论并不简单地等同于“感染幽门螺杆菌就一定会得胃癌”，更多的科学谜案还有待侦破。

　　前不久，在北京科协主办的学术成果走进高校系列报告会上，北京大学肿瘤医院副院长潘凯枫分享了团队三代科学家对幽门螺杆菌和胃癌的关系研究成果，一步步揭开科学的真相。

　　潘凯枫首先把时间拉回到1983年，地点定位在山东省潍坊市的临朐县——我国胃癌高发区之一，1980-1982年间，年龄标准化胃癌死亡率在男性和女性中分别达十万分之五十五和十万分之十九。据介绍，北大肿瘤医院原院长游伟程教授当时在这个位于沂蒙山老区、经济落后的地方建立起胃癌高发研究现场，展开胃癌的流行病学研究。

　　流行病学调查不仅可以在传染病暴发时以迅即的形式存在，如果要研究肿瘤，“流调”的时间可以持续长达数十年，调查对象的规模则可能高达数十万人。而潘凯枫所在团队在山东临朐进行的胃癌流行病学调查，就是一场旷日持久且规模宏大的研究。

　　他们要追查导致胃癌的真凶。据介绍，在1983年到1994年间，基于3433人的血液生物样本和胃镜病理检测结果，游伟程等人发现腌制食品是致癌的危险因素之一，而胃黏膜病变严重的人更容易进展成胃癌。待到1994年医学界确立了幽门螺杆菌可能导致胃癌的理论以及检测方法，他们又把新的矛头指向幽门螺杆菌。

　　“1995年，我们对先前留取的3433份生物样本进行检测，发现1989年幽门螺杆菌感染阳性的人比阴性的人发生胃黏膜异型增生和胃癌的风险增加了80%。”潘凯枫说。

　　然而，这只是防治胃癌路程上的一个小小进展。要侦破幽门螺杆菌致癌案，彼时医学界还缺乏验证幽门螺杆菌导致胃癌的“最高证据”——干预性试验证据。

　　潘凯枫解释，在循证医学领域，病例对照和队列研究只能说明幽门螺杆菌和胃癌发生具有相关性，如果要进一步明确二者之间有没有因果关系，则需要在大规模人群中进行严谨的随机对照干预试验，并且长期随访，验证去除幽门螺杆菌这个因素对胃癌发生有什么影响。

　　因此，1995年，游伟程等人在山东临朐胃癌高发现场针对3365人展开了一项历时20余年的新研究，寻找幽门螺杆菌致癌的“最高证据”。

　　第一步是为部分参与研究的患者发放根除幽门螺杆菌的抗生素类药物，并检测服药效果。这可是个大工程，治疗过程中要同时服用几种药物，每天吃3次，为期约半个月，潘凯枫说：“为了确保效果，你不能直接把这几种药发给老乡让他们自己吃，而是要把每个人每顿的药分装好，定点送到村里看着他们吃完。”而在7年之后的2003年，和15年之后的2010年，研究人员对当时服药和未服药的受访患者进行胃镜检查，分别发现服药组的癌前病变和胃癌的合并风险显著降低，胃癌发病风险降低了39%。

　　这一研究结论于2012年发表在肿瘤学领域顶刊JNCI（《美国国立癌症研究所杂志》）上，成为世界卫生组织-国际癌症研究机构（IARC）制定胃癌防控指南的重要依据。该团队在世界范围内首次通过单中心临床（干预）研究明确根除幽门螺杆菌具有潜在胃癌预防效果。

　　到此为止吗？当然不行。根除幽门螺杆菌感染预防胃癌发生的效果在随访22年后仍在持续，该团队又在世界范围内首次发现根除幽门螺杆菌感染也可以显著降低胃癌死亡率，同时还发现，补充维生素制剂显著降低了胃癌的发生和死亡风险，而补充大蒜素制剂也显著降低了胃癌的死亡风险。这一研究成果于2019年发表在四大医学杂志之一的BMJ（《英国医学杂志》）上。

　　科学研究往往是坎坷多于成功，但为什么这个团队持续有重大发现？关键词之一是“坚持”。

　　2005年，李文庆开始以学生身份加入该团队工作，辗转美国哈佛大学、布朗大学深造后又回到北京大学肿瘤医院继续之前的研究。作为团队里的青年一代科学家，他从前人身上学习的最重要品质之一是“踏实”：“大家可能以为研究癌症应该在实验室里对着精密仪器，没想到还要把那么多药片分成小袋，一个个发给老乡看着他们吃完药。实际上，科研很多时候是由一个个看似技术含量不高的工作累计起来的。”

　　不仅踏实，他们还需要甘心坚守在艰苦的环境里。为何临朐的老乡能够数十年如一日地支持科学研究？因为科学家们和他们早就成了彼此信赖的朋友。作为团队中的中年一代，潘凯枫说：“有几位曾经被我们查出早期胃癌的老阿姨，经过治疗现在都很好，每次我们去都换上新衣服在村口等我们。”

　　但科学探究到此还远算不上圆满。即便我们已经知道根除幽门螺杆菌可以预防胃癌，但大规模使用抗生素来根除它的风险还有待评估，当前临床医生对于幽门螺杆菌感染患者给出的意见通常是“没有症状就可以先不根除治疗”。但这终归不是根本的解决办法。大规模根除幽门螺杆菌是否可行？根除后对胃肠道菌群有没有影响？有没有一些分子标志物可以告诉人们，什么样的人即便感染幽门螺杆菌也不会发展成胃癌？

　　为了回答这些问题，潘凯枫介绍，2011年开始，团队又开启了一场新的“长征”——对18.5万人进行进一步的根除幽门杆菌干预研究，更多谜题等待揭晓答案。