2020年的诺贝尔化学奖，授予了两位女科学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶和詹妮弗·杜德纳。她们发现了CRISPR/Cas9基因剪刀，用诺贝尔化学奖委员会主席克拉斯·古斯塔夫松的话说，这种技术“不仅彻底改变了基础科学，可以创造新型作物，还能开创性新的医疗方法”。这种技术到底能干啥，这篇写于2017年的旧文里有些答案。

　　文 郭路瑶

　　美国遗传学家南希·韦克斯勒，一生都在和“魔鬼”做斗争。魔鬼已杀死她的外祖父、母亲及3个舅舅，有一天可能也会找上她，先控制她的身体，再夺去她的意识：让她的全身肌肉不规律地抽动，逐渐不能走路、说话、思考，甚至产生幻觉，直至死亡。

　　这个魔鬼被称为“亨廷顿舞蹈症”。经过长达14年的研究，韦克斯勒终于找到这种遗传病的致病基因所在，它位于人类第4号染色体的短臂上。但她还未找到治愈方法，对许多患病家族来说，这个不断传递的基因，就像一个难以打破的命运诅咒。

　　如今，基因编辑技术终于有望破除诅咒。不久前（指本文发表时间，2017年8月——编者注），美中韩科学家利用CRISPR“基因剪刀”，修正了人类胚胎中一种和遗传性心脏病有关的变异。这是科学家第一次安全编辑人类早期胚胎DNA。

　　研究人员称，实验使用的胚胎，不会被植入人类子宫，这一进展仍然引发了争议。有学者认为，这一技术具有巨大应用前景，未来可对付亨廷顿舞蹈症等1万多种单基因遗传病。也有学者警示，编辑生殖细胞基因并致人类怀孕，是绝对不可逾越的“红线”。

　　在韦克斯勒看来，对于遗传病患者及其后代，CRISPR基因剪刀或将成为诅咒终结者。

　　被人类发现前，基因剪刀已经存在了亿万年

　　“这有点像‘个人一小步，人类一大步’的时刻。”得知这项实验成功后，生物化学家詹妮弗·杜德纳在一封电子邮件中写道。

　　她是CRISPR基因剪刀的发现者之一。2012年，她在《科学》杂志发表相关论文时就料到，这项技术势必掀起研究热潮。然而这股浪潮之猛，远超她的想象，至今丝毫没有减退的迹象。

　　寻求建议和合作的邮件，塞满了她的邮箱。每天，都有关于CRISPR的论文发表。修改植物基因、改变蝴蝶翅膀的模样、建立人类疾病的大鼠研究模型……CRISPR的应用遍地开花。不出两年，这把剪刀就用到了人类胚胎上。3位中国科学家先后实施实验，尝试编辑人类早期胚胎中的致病基因。

　　这把基因剪刀的发现完全是偶然。

　　CRISPR，读起来和英文单词“保鲜盒”一样，发音带着一点清新的味道。但它的学术全称相当古怪——“成簇的规律间隔的短回文重复序列”。这个绕口的名称，似乎也暗示着，它不是人类特意创造出的。

　　在被人类发现前，CRISPR早已在自然界存在了亿万年，是一些细菌基因组上的DNA重复结构。研究者原本以为，它们不过像人类的阑尾一样多余。随着研究深入，科学家逐渐发现，夹在这些重复序列中的奇怪片段，竟是一张张“快照”，记录着曾经侵犯过它们的病毒遗传信息。一旦发现特定病毒再犯，细菌体内来回巡逻的蛋白质“哨兵”，能快速将病毒的DNA切割成片段。

　　没想到，最古老的细菌免疫系统，转身变成了人类最前卫的基因剪刀。2012年，杜德纳和合作者卡朋特首先提出，由于CRISPR系统特有的DNA切割功能，它可以作为新一代的基因编辑工具，人类完全可以对这个系统进行“编程”。删改指定的DNA序列，就像电脑编辑文字一样。

　　基因剪刀的发现，也意味着，对那些魔鬼般的致病基因，人类或许可以干净利落地切下，然后组装上正常的健康基因。

　　在世界上许多地方，人们仍被遗传病的诅咒笼罩着。委内瑞拉马拉开波湖边的一个小村庄，有着世界上最高的亨廷顿舞蹈症发病率。那儿的湖水像天空一样湛蓝，但患者的脸却因疼痛而扭曲，腿萎缩得像树枝一样纤细。

　　几年前，韦克斯勒回访这个她曾深入研究的村庄，遇见了40岁的西罗。他是一位父亲，也曾是一个优雅的鼓手，一个健壮的渔民。但疾病逐渐摧毁了他，他的身体不受控制地扭动着，他14个孩子中的10个，被诊断为亨廷顿舞蹈症。因为一个世代相传的基因，他们的命运，在出生之前就已注定。

　　改造基因，似乎成了解除咒语的唯一办法。

　　新一代基因剪刀，必须更精细，更安全

　　早在1963年，DNA双螺旋结构才被发现10年，便有诺贝尔奖得主大胆预言，基因治疗手段的出现，“只是时间问题”。

　　1990年9月14日，这一预言第一次成为现实。医生“用颤抖的双手打开阀门”，将白细胞重新输回一个14岁女孩体内。这位长期被各种细菌感染折磨的小病人，患有重症联合免疫缺陷病，由于遗传突变，她的免疫系统几乎完全失灵。然而，她的白细胞在接受基因改造后，几乎恢复了正常功能。

　　主治医生安德森在才创刊的《人类基因治疗》杂志上发表了一篇文章。标题就一个词——“开端”。

　　“人类从此开始挥舞上帝的手术刀，修改自身的遗传信息，对抗亿万年进化留给自己的病痛折磨。”在《基因编辑简史：上帝的手术刀》一书中，浙江大学生命科学研究院教授王立铭写道。

　　不过，人类当时挥舞的这把手术刀，还没那么好用。它利用失活病毒侵染人类细胞，将DNA片段送入细胞内，但只能简单地插入序列，不能删除或替换。对亨廷顿舞蹈症及许多其他遗传病，这一方法并不奏效。

　　更重要的是，这些病毒的安全性也很难保证。

　　1999年，一个名叫杰西的美国年轻人，在基因治疗临床试验中不幸去世。这个患有罕见代谢遗传病的高中毕业生，义无反顾地接受了试验，但最终因病毒引起的强烈免疫反应死亡。

　　此后，更糟的消息传来，一项基因治疗手段，竟导致5个儿童患上了白血病。问题同样出在不听话的病毒上，它们将外源基因插在了人类基因组的关键区域，诱发了白血病。

　　不听话的病毒，逐渐让人类失望。上世纪90年代，超过500项基因治疗临床试验展开，但没有一项推进到大规模临床试验阶段。人类不得不继续研发新一代基因剪刀，它应当更精细，更安全。

　　新武器被称为基因编辑技术。王立铭解释，它起码得有“三件套”——GPS、剪刀和针线，不仅能精确地找到手术部位，还能细致地剪切缝补。

　　在发现CRISPR前，科学家已研发出两款基因编辑工具，但它们相当笨重，操作流程极其繁琐。源自细菌体内的CRISPR，堪称“蝇量级选手”，不仅大幅减少了基因编辑的工作量，而且操作简易，极大降低了基因编辑的门槛。

　　这把新型基因剪刀，已被用来对付韦克斯勒渴望打败的魔鬼。

　　不久前，科学家用患有亨廷顿舞蹈症的小鼠做了实验。研究人员利用CRISPR，矫正了它们脑细胞中的致病基因。“奇迹”没有发生，这些小鼠未能恢复到健康水平，但运动能力得到了一定改善。

　　这远远不足以破除诅咒。即便亨廷顿舞蹈症患者能被成功治愈，他们的后代仍有50％的概率遗传致病基因，重蹈他们的命运。

　　对生殖细胞的基因改造，似乎才是终点。然而，它激起了伦理争议。

　　闸门打开，要避免基因多样性遭到破坏

　　在CRISPR基因剪刀刚被发现的头两年里，杜德纳不太愿意讨论伦理问题。

　　“这离我们太遥远了，现有科学研究还没到那一步。”这位生物化学家抱怨。

　　CRISPR技术本身还存在尚未完全攻克的难题，比如“脱靶效应”。这把大自然赋予的基因剪刀，有时并不能精准识别目标DNA序列，给基因编辑的安全性带来威胁。

　　但随着CRISPR快速应用到各个领域，杜德纳开始辗转难眠。“人类将试验改造精子、卵细胞或胚胎基因，试图创造可遗传的改变，这似乎注定不可避免。”

　　最近针对人类胚胎基因的改造实验，更是成功降低了脱靶效应。

　　就在今年年初，对改造生殖细胞，美国国家科学院也首次松了口，发布了《人类基因组编辑：科学、伦理和管理》报告，建议在严格的监管和风险评估下，基因编辑技术可用来改造人类生殖细胞和胚胎，但仅限于治疗先天遗传疾病。

　　许多人担忧，闸门如果进一步打开，会不会有人想设计“完美宝宝”。

　　在不少科幻小说中，一个阶级彻底固化的社会将因此成型。有钱人可以任意改造后代基因，让孩子成为智力“超人”，底层人向上流动的通道将被锁死。

　　但在现实中，“完美宝宝”还太遥远。身高、相貌、智力等特征，由许多基因共同控制，科学家尚未完全掌握。目前，基因剪刀最可能影响的，是那些由单基因控制的遗传疾病。

　　更多科学家忧虑，基因多样性会遭到破坏。

　　有些致病基因看起来“很坏”，但在特定地区和时期，却能让整个人类物种免遭毁灭。比如肿囊性纤维化是一种隐性单基因遗传病，能导致各个器官水肿，甚至危及生命。但仅从父亲或母亲那里遗传了一个基因拷贝的人，不仅不会发病，反而可能对霍乱、痢疾和肺结核拥有额外的抵抗力。镰刀型贫血症基因的杂合子，也天然能够抵抗疟疾。

　　杜德纳深知这些风险。但另一方面，每天都有被遗传病困扰的人向她求助。有一封邮件令杜德纳印象深刻，一个26岁的女孩询问，是否应切除双乳及卵巢，因为她携带了BRCA1基因突变，有60％的概率患上乳腺癌。但即便她没有发病，倘若她选择生育，她的致病基因仍可能遗传下去。

　　如果没有基因剪刀，对于这些人而言，生命就像一场赌局。

　　比如韦克斯勒。在收集了4000份患者血样后，她终于找到了亨廷顿舞蹈症的致病基因，并研发出容易操作的疾病检测方法。然而，她自己从未做过测试。这位专门研究基因的遗传学家说：“有时候，生活在模棱两可的不确定性中，反而好一点。”

　　她永远无法忘记那天，父亲在餐桌上告诉她和妹妹，母亲突然发病了，她们也有50％的几率患病。之后的岁月里，常去博物馆、爱听古典音乐的母亲，终日躺在铺满羊毛的病床上。因为她不住地颤抖，身上伤得青一块紫一块。直到她去世后，韦克斯勒才觉得，那个熟悉的母亲回来了——至少她不再发抖了。

　　在可预期的未来，有效控制风险后，基因编辑也许能帮助不少遗传病家族打破诅咒。但很可惜，正是因为了解与理性，72岁的韦克斯勒一生未做母亲。